Oncomedica
Čeština
Zpět na O rakovině

Jak vzniká?

Přeměna buňky na rakovinnou

Genetika

Genetika se zabývá zkoumáním dědičné informace, která je zapsána v genech, které jsou děděné od předků. V případě rakoviny můžeme získat od předků gen, který je spojen s rakovinou (některé typy rakovin jsou dědičné), může však dojít také k de novo mutaci, tj. objeví se během života, člověk se s ní nenarodí.

Epigenetika a epigenetické nastavení je nezbytné pro udržení funkcí buněk. Kontroluje totiž to, zda bude gen přepisován, či nikoli. To výrazně ovlivní buněčné funkce, včetně funkcí imunitního systému. Pod kontrolou přepisu genů si můžeme představit to, že dochází buď k metylaci/ demetylaci (přidání či odebrání methylové skupiny) DNA (genů či intergenových úseků), nebo modifikaci histonů, tj. jejich sbalení, rozbalení, acetylaci/deacetylaci, metylaci atd., zapojení nekódujících RNA kyselin atd.

Může tak být aktivován proonkogen, který je běžně utlumen, či deaktivován antionkogen a dochází k rozvoji rakovinného bujení, pro které neseme genetickou informaci.

Genomová nestabilita

Pokud dochází z nějakého důvodu ke genové nestabilitě, znamená to, že může dojít ke vzniku genetických mutací. Ty mohou být spontánní (dojde k nim bez „příčiny“) nebo indukované, tj. vzniklé na nějaký podnět. Může jít o mutace chromozomové, kdy dochází k „přestavbě“ chromozomů, genové, které postihují jednotlivé geny atd.

Druhy mutací:

  • mutace způsobující ztrátu funkce genu, na základě přepisu genu vznikají zcela nefunkční bílkoviny (nonsence mutace)
  • mutace, která změnu funkce genu nezpůsobí (samesence mutace), je produkován stejný protein, resp. protein se stejným účinkem
  • mutace, která změní funkci genu, a z genu je produkován jiný bílkovinný produkt s jinou funkcí než ten původní (missence mutace)
I ve zdravých buňkách dochází k mutacím, jsou však malé a buňka je umí efektivně opravit a nedochází tak k trvalé změně.
Pokud se však zvýší četnost mutací a rychlost vzniku mutací může dojít k velkému poškození DNA buňky, v takovém případě spáchá buňka „sebevraždu“. Dochází k apoptóze. Opět tedy nehrozí, že by došlo k nádorovému bujení.
Pokud tedy dochází k narušení genů, které kódují bílkoviny zapojené do opravy DNA či do apoptózy, nedochází k opravě a k sebevraždě buňky, které nese mutace. V takovém případě je velké riziko, že dojde ke vzniku rakoviny.

Změny v genomu mohou vyústit v:

  • Nesmrtelnost

Důležitým faktorem malignity je nesmrtelnost buňky, přestože jsou poškozené, nemají bílkoviny, které jsou zapojené do signální cesty, která je ukončena buněčnou smrtí, tj. apoptózou. Dále se dělí a dávají vznik stejně poškozeným buňkám, tj. buňkám s mutacemi v DNA. Převažují faktory, které jsou důležité pro přežití, které podporují dělení, jsou potlačeny ty sebedestruktivní kontrolní.

Důležitým regulátorem apoptózy a proliferace je gen TP53 a jeho produkt p53, který umí suprimovat nádorové geny, tj. jejich přepis. Je také označován za „hlídače“ genomu. Při neopravitelném poškození DNA totiž umí spustit apoptózu. U rakovinných buněk se často setkáváme se ztrátou funkce TP53. Naopak dochází k nárůstu vlivu antiapoptotických faktorů, tj. např. Bcl-2, Bcl-xL. Do procesu je samozřejmě zapojeno mnohem více faktorů a vlivů.

Autofagie, krom apoptózy se může buňka také zničit pomocí procesu, který se nazývá autofagie. Jedná se vlastně o strávení sebe sama. I tento proces je u rakovinných buněk tlumen.

Nekróza je považována za neřízenou, neprogramovanou buněčnou smrt v reakci na velké poškození, i když nejnovější výzkumy ukazují, že zde jistá míra regulace je. Nekrózou se výrazně, na rozdíl od předešlých zmíněných buněčných smrtí,prozánětlivě aktivuje imunitní systém. Jeho aktivita vede k poškození tkání a může být podkladem pro další mutace, je tedy prokarcinogenní, zvyšuje proliferaci buněk, angiogenezi atd.

  • Proliferační signály nejsou tlumeny

Rakovinné buňky nejenže neumírají, ale také se nepřetržitě dělí, proliferují. Prochází tedy buněčným cyklem, který není zastaven.

To může být dáno:

    • nadbytkem produkovaných růstových faktorů, ale také
    • zvýšeným počtem receptorů, na které se růstové faktory vážou. Rakovinná buňka jich tedy více vychytá i při stejné koncentrace růstových faktorů v krvi
    • přítomností změněných receptorů, které jsou aktivovány i jinými působky než klasickými růstovými faktory, nebo přenášejí signál i bez vazby na receptor
    • dochází k samovolné či jiné než vnější aktivaci nitrobuněčných signálních cest, které aktivují buněčný cyklus, a tedy i dělení buňky

Buněčný cyklus se skládá z několika kroků:

  1. G0 fáze ‒ buňka se nedělí, došlo k zastavení buněčného cyklu, s tímto se setkáváme u dobře diferencovaných buněk. Jdou to třeba nervové buňky (neurony), jaterní buňky (hepatocyty). Po ukončení rozdělení buňka místo do fáze G1, která ji připravuje na další dělení, vstoupí do stavu nedělivosti, dále se nemnoží.
  2. G1fáze ‒ tělesná buňka je po rozdělení (mitóza) a dochází k její „regeneraci“ a růstu buňky. V této fázi je také kontrolována DNA, zda není potřeba ji opravit.
  3. S fáze ‒ při ní dochází ke zdvojnásobení množství DNA (každý chromozom je v buňce 2x) tak, aby měly obě buňky, které tu budou po rozdělení, stejné množství, tedy i genetickou výbavu.
  4. G2 fáze ‒ dochází ke zdvojení organel, tvoří se struktury, které jsou potřebně pro rozdělení buňky.
  5. M fáze ‒ dochází k dělení buňky (mitóze), vznikají dvě buňky se stejnou genetickou výbavou, tj. buňky dceřiné.
G0 a G fáze jsou regulovány i signály zvnějšku, stejně tak výrazné poškození DNA může další dělení zastavit, a to na dobu nutnou k opravě, či buňka přechází do apoptózy.
Buněčný cyklus je regulován mnoha mechanismy. Aby došlo k rozdělení buňky, musí být aktivován cyklin a cyklin dependentní kinázy. Cyklin se váže na kinázy, dochází k jejich aktivaci a inaktivaci fosforylace, což umožní buňce přejít z fáze G1 do S a pak také z G2 do M. Proti cyklinu a jeho kináze působí tumor suprimující geny, tj. TP53, TP21…, jejich produkty deaktivují vzniklý komplex cyklin+cyklin dependentní kinázy, čímž dojde k zastavení dělení buňky. Tento mechanismus je nastaven přesně tak, aby docházelo k dělení zdravé buňky, pokud je potřeba, a poškozená DNA byla opravena, popř. příliš poškozená buňka zničena, či jí bylo zabráněno v dalším dělení. Buněčný cyklus může být změněn, pokud dojde ke ztrátě citlivosti k inhibičním mechanismům či jejich poškození. Buněčný cyklus nemá být čím zastaven, byť je DNA poškozená a nedošlo k regeneraci. Naopak může být zvýšená stimulace buněčného cyklu, tj. jsou ve větším množství přítomné proliferační a růstové faktory, které může vyrábět i sama poškozená buňka a dochází ke vzniku tzv. pozitivní zpětné vazby, autokrinní stimulaci. Zvyšuje se tak počet působků podporujících buněčné dělení, ale také receptorů, na které se působky vážou. Pro příklad můžeme uvést zvýšený výskyt receptoru pro lidský epidermální růstový faktor u rakoviny plic a trávicího ústrojí (EGFR) a také u rakoviny prsu (HER2). Na aktivaci těchto receptorů je vázána signální cesta, ve které je zapojen Ras, Raf a MAPK, které zajišťují právě proliferaci buňky. U mnohých typů rakovin se setkáváme s mutací genu pro Ras (jedná se o proonkogen), v takovém případě nemusí přijít signál zvenku, tedy přes receptor, ale signální cesta je aktivována i bez něj, tj. nezávisle na ligandu. Ras zůstává v aktivní formě. Na buněčný cyklus cílí mnoho chemoterapeutik, tyto vstupují do buněčného cyklu a zastavují jej. Jedná se např. o antimetabolity, které omezují zdvojení DNA v S fázi.
  • Vyhnutí se inhibici

Již jsme zmínili, že rakovinné buňky se zvýšeně dělí, a to z důvodu posílení proliferace. Roli v tom však může hrát i ztráta inhibičních mechanismů. Jedná se např. o aktivitu tumor supresorových genů TP53, Rb aj., dále pak se jedná o inhibitory cyklinu a cyklin dependentní kinázy. Tyto jsou schopné zastavit buněčný cyklus, může dojít k jejich nefunkčnosti nebo nádorové buňky „obejdou“ tento inhibiční mechanismus. Pro zdravé buňky je inhibičním signálem zastavujícím dělení také kontakt buňky s buňkou, u rakovinných buněk toto neplatí.
  • Replikační nesmrtelnost

Rakovinné buňky nejenže samy nepodléhají smrti, ale mohou se donekonečna dělit. V tomto hraje roli úsek na koncích chromozomů, které se jmenuje telomera. Ten stabilizuje chromozomální konce a udává replikační potenciál. S počty buněčných cyklů se telomery zkracují. Můžeme mluvit o tzv. mitotických hodinách. U rakovinných buněk k tomu nedochází. Hraje v tom roli telomeráza, což je enzym, který ovlivňuje telomery a zabraňuje ukončení replikace. Ve zdravých buňkách je výskyt minimální, ale v rakovinných buňkách je vysoká koncentrace tohoto enzymu. Podporuje tedy nesmrtelnost nádorových buněk.

 

Invazivita a metastazování

Podpora novotvorby cév

Také jsme již krátce zmínili, že nádorové buňky vzhledem ke své vysoké mitotické aktivitě, což vyžaduje mnoho energie, potřebují vyšší přísun živin i kyslíku a také odvádění vznikajícího oxidu uhličitého. To může zajistit pouze krev.  Nádorové buňky tedy uvolňují působky, které jsou odpovědné za angiogenezi, což je tvorba nových cév. Díky nově vzniklým cévám, které prostupují nádorem, má nádor dostatečný přísun všeho potřebného pro svůj růst. Nepostradatelný pro angiogenezi je vaskulární endoteliální faktor (VEGF) společně z destiček uvolňovaných endoteliálním růstovým faktorem (PDGF). Normálně se buňky tvořící cévní stěnu dále nedělí, ale pod vlivem růstových faktorů dojde k „nastartování“ buněčného cyklu. Při léčbě nádorů se využívají i protilátky, které vyvazují právě tyto růstové faktory či receptory pro ně. Nevýhodou těchto nových cév je jejich křehkost, což je špatné v případě chirurgických zákroků a odstraňování nádorů. Může totiž dojít k velkému krvácení a roznosu rakovinných buněk do krevního řečiště.

Invaze do okolní tkáně a metastazování

U zdravých buněk se setkáváme s tím, že pokud jsou ve vzájemném kontaktu, dotýkají se, přestávají se dělit. To u nádorových buněk neplatí a dělí se doslova hlava nehlava. Dochází k nárůstu objevu nádorové masy, které se rozšiřuje do okolí a utlačuje okolní zdravou tkáň. Nádory tak mohou prorůst i do orgánů, ale také do cév lymfatických a krevních. Pokud se do cév obou typů dostanou, jsou rozneseny do uzlin a také po celém těle. Rakovinné buňky se pak mohou usadit v jakémkoli jiném orgánu. Mnohé primární nádory mají specifické orgány, do nichž metastazují, např. rakovina prsu často tvoří metastázy v mozku, rakovina prostaty v kostech, ale samozřejmě nejen tam.

A co napomáhá tomu, že mohou rakovinné buňky vycestovat?

Kolem buněk se nachází extracelulární matrix/mezibuněčná hmota, tedy hmota, která prostor vyplňuje a zabraňuje pohybu rakovinných buněk. To však umí rakovinné buňky obejít a produkují enzymy, které mohou tuto hmotu rozvolnit, štěpit jednotlivé její složky. Jedná se o matrixové metaloproteinázy. Pro pohyb nádorových buněk jsou také potřebné adhezní molekuly na površích, po kterých se buňky pohybují. Jsou to jakési úchytky, díky nimž se např. uchytí na cévní výstelku a nejsou jen unášeny krevním proudem, ale přilnou povrchu a po něm pomalu postupují a pak i prostoupí cévní stěnou na jiném místě.

 

Únik imunitnímu systému

Nádor a imunitní systém

Nádorové buňky jsou odlišné od těch tělesných a imunitní systém je může identifikovat a zabít, proto si tytu buňky našly cestu, jak imunitní systém přelstít, obejít a stát se neviditelnými, či ho dokonce využít pro růst nádoru.
 
Nádorové buňky mohou být imunitním systém rozpoznány, protože nesou např. pro nádor specifické molekuly, nebo s nádorem spojené molekuly, které se na zdravých buňkách nevyskytují vůbec či jen velmi zřídka. Jedná se o bílkovinné molekuly vznikající z přepisu mutovaných genů. Tyto molekuly nazýváme tumor markery /onkomarkery. Zánětlivá reakce je primárně reakcí obrannou, která má za úkol odstranit nebezpeční a následně probíhá hojení. V případě nádorů to však může být jiné. Zánět spojený s nádorovým onemocněním může naopak růst nádoru podpořit, např. rozšíření a zvýšení propustnosti cév při zánětu přivádí do nádoru více živin, které se dostávají i mimo cévu, tedy i do tkáně a nádoru. Působky produkované ať už buňkami tělesnými, např. buňkami cévní výstelky, fibroblasty, nebo imunitními buňkami aj. mohou také podpořit růst nádoru a další novou tvorbu cév.
 
Únik před imunitním systémem je založen na tom, že nádorová buňka na svém povrchu nese málo znaků (ať už je ze svého povrchu odštěpuje, či jich méně vytváří), díky kterým by mohla být imunitním systémem identifikována. Imunitní systém ji „nevidí“. Na národové znaky rychle reagují buňky s přímou cytotoxicitou, což jsou NK buňky a cytotoxické T lymfocyty. Dendritické buňky a makrofágy, jakožto profesionální fagocytující buňky, umí nádorovou buňku či její součásti, když se rozpadne, pohltit, zničit a její znaky (antigeny) vystavit na svých povrchových molekulách, kde si jich „všimnou“ další imunitní buňky, a to jak cytotoxické T lymfocyty, tak pomahačské T lymfocyty. Ty pak mohou aktivovat B lymfocyty k tvorbě protilátek proti antigenům na nádoru. Pokud jsou však nádorové buňky téměř „holé“, obejdou snáze imunitní dozor.
 
Dalším mechanismem, jak se vyhnout aktivaci imunitního systému je to, že nádorové buňky produkují působky, které tlumí imunitní buňky, tedy jejich aktivitu, podporují diferenciaci T lymfocytů to podskupiny Treg, což jsou regulační lymfocyty, které umí tlumit i další imunitní buňky, podobně si „pohrají“ nádorové buňky také s makrofágy či dendritickými buňkami. Nádorové buňky také na svém povrchu mohou naopak nést molekuly, které mají také tlumivý vliv na imunitní buňky, které s nimi přijdou do kontaktu, nebo molekuly, na které se navážou molekuly na površích imunitních buněk a spustí se v nich proces apoptózy. Nádorové buňky tedy mohou „zabít“ buňky imunitního systému. Na posílení imunitní odpovědi proti nádorovým buňkám cílí biologická terapie, využití vakcín z dendritických buněk atd.